每天复习一点点，不断为自己的目标努力。下面是小编为你收集的执业药师考试2018年药学专业知识一复习笔记(10),供你参考学习,更多资讯请关注出国留学网执业药师栏目。
执业药师考试2018年药学专业知识一复习笔记(10)
吗啡及衍生物
一、吗啡的发现
1805年,德国药剂师Sertüner从阿片中分离出主要活性成分吗啡。
1923年Gulland and Robinson确定了吗啡的化学结构。
1952年Gazte and Tschudi完成了吗啡的全合成工作。为结构简化、化学修饰和合成镇痛药奠定了基础。
吗啡的化学结构包括5个稠合的环、5个手性中心,5个官能团。其镇痛活性与立体结构密切相关,左旋体对任何疼痛都有效及多种生理活性,右旋体不具有活性。
二、吗啡结构改造及构效关系
(一)吗啡的基本化学性质
1.吗啡具有酸碱两重性。
2.吗啡分子结构中,6、7、8-位含有烯丙醇结构,D环为二氢呋喃环,在酸性加热的条件下,脱水发生分子内重排,生成阿扑吗啡,兴奋中枢系统,具有催吐作用。
3.吗啡分子中的3-位含有酚羟基,易被氧化,转化成伪吗啡(双吗啡)和N-氧化吗啡。伪吗啡毒性大,故吗啡应避光保存。
(二)吗啡的结构改造及构效关系
吗啡的分子结构中含有3个极性基团:3-位酚羟基、6-位的羟基和17-位的叔胺片断。结构改造出发点是提高分子的脂溶性。
1.3-位酚羟基烷基化,得到可待因(甲基吗啡)、乙基吗啡和苄基吗啡。活性降低。可待因的镇痛活性为吗啡的1/6-1/12,成瘾性小,可作为镇咳药。体外试验的活性仅为吗啡的千分之一,体内试验的活性为四分之一,表明可待因经代谢后,产生生理活性。如果将可待因直接注入中枢神经系统,则没有生理活性。表明3-位的酚羟基是必需的药效团。
2.6-位的羟基烷基化后,得到的系列衍生物镇痛活性增强,但毒副作用也增强。异可待因的活性是吗啡的5倍。6-位去羟基吗啡的活性与吗啡近似,说明6-位的羟基不是必需的药效团。
3.17位的叔胺是活性必需的,去除甲基,活性降低;季铵化无活性,可能与药物转运有关。N原子上甲基用乙、丙、丁基代替,活性降低。用烯丙基或环丙甲基代替,活性发生逆转,由激动剂转变成拮抗剂。是研究阿片受体的工具药和临床抢救药。在增大体积活性增强,如N-苯乙基吗啡的镇痛作用是吗啡的14倍。
4.7、8-位的双键与活性无关。将7、8-位的双键还原及6-位的羟基氧化成酮,得到氢吗啡酮,活性是吗啡的8倍。在14位引入羟基,得到的羟吗啡酮,镇痛活性明显提高,表明14位的羟基的氢和17位的N形成氢键,减低了N的电荷密度,构象发生了改变,增强了与受体的作用力。
蒂巴因(Thebaine)是天然阿片的组成之一,具有镇痛作用和产生惊厥的副作用。利用蒂巴因的双烯结构,进行D-A反应,得到埃托啡(Etorphine),镇痛活性是吗啡的2千-1万倍。但治疗指数低,抑制呼吸的副作用不能用拮抗剂逆转,不能用于临床。经加氢后,得到二氢埃托啡,镇痛作用强于埃托啡,副作用小于吗啡,但易形成耐受性、成瘾性强、滥用威胁大。
推荐阅读：